DNA是细胞内储存和传递遗传信息的本质分子，时刻面临着各种致癌物、辐射和自由基的损伤。DNA损伤修复(DDR)是一组复杂的机制，负责识别和修复受损的DNA，以维持基因组稳定性。本文将重点介绍DDR的新进展，特别是其在转化医学中的应用潜力。

DDR由多个相互关联的途径组成，包括:

• 碱基切除修复(BER)：修复小氧化或烷基化碱基。
• 核苷酸切除修复(NER)：修复DNA中的 bulky 加合物和交联。
• 同源重组修复(HRR)：使用同源染色体作为模板修复双链断裂。
• 非同源末端连接(NHEJ)：直接连接双链断裂的末端，而无需模板。

近年来，DDR领域取得了显著进展，包括:

• 新的DDR机制的发现，如PARP抑制剂诱导的合成致死。
• DDR蛋白的晶体结构和机制的研究，提供了新的见解。
• 生物信息学和高通量筛选的应用，促进了DDR靶点的发现。

DDR缺陷是许多癌症的特征，使其成为治疗靶点的有吸引力选择。DDR抑制剂可通过干扰修复过程来增强治疗的敏感性，包括:

• PARP抑制剂：抑制PARP-1活性，专门针对HRR缺陷的细胞。
• ATR抑制剂：抑制ATR激酶，破坏HRR和NHEJ途径。
• DNA-PK抑制剂：抑制DNA-PK激酶，阻断NHEJ修复。

DDR抑制剂已在多种癌症中显示出 promising 的治疗效果，包括:

• 卵巢癌，具有BRCA1/2突变或HRR缺陷。
• 前列腺癌，具有PARP1突变或DNA修复缺陷。
• 乳腺癌和肺癌，具有特定DDR基因突变。

与传统的化疗和靶向治疗相比，DDR抑制剂具有以下优点:

• 选择性杀死具有DDR缺陷的细胞。
• 与传统的化疗相比，毒性较低。
• 可与其他治疗方法协同作用，提高疗效。

除了癌症之外，DDR在其他疾病中也有潜在的应用，例如:

• 神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。
• 心血管疾病，如心肌梗塞和心力衰竭。
• 代谢性疾病，如糖尿病和肥胖。

DNA损伤修复是维持基因组稳定性和预防癌症的关键。DDR的新进展为靶向DDR缺陷癌症提供了新的治疗策略。DDR抑制剂具有选择性杀伤癌细胞、毒性低和协同作用的优点，为癌症治疗带来了新的希望。DDR在其他疾病中的应用也具有令人鼓舞的潜力。随着研究的深入，DDR有望成为转化医学中更有效的治疗工具。